Il sito risulta abitato già nella preistoria; lo prova il ritrovamento di un insediamento paleolitico nei pressi dell’attuale cittadina. Sembra che Paliké, nei pressi dell’odierna Palagonia, sia stata fondata da Ducezio nel 453 a.C. che ne fece la capitale del suo stato.

Ai tempi dei Siculi, Paliké era probabilmente già diventata un centro politico e religioso importante. A Paliké era situato un celebre santuario. La tradizione narra che gli dei chiamati Palici, oggetto di venerazione da parte dei Siculi, fossero nati dalle acque sulfuree del lago di Naftia, di origine vulcanica. Il tempio ad essi dedicato era probabilmente situato sulle sponde del lago stesso; nel tempio venivano praticati rituali oscuri e vaticini. Oggi il laghetto, detto anche mofeta dei Palici, non è visibile in quanto i suoi gas sono sfruttati industrialmente.

Nella zona è installata anche una stazione di monitoraggio del flusso di gas esalante dai suoli dell’area etnea, facente parte di una rete costituita da 10 stazioni di monitoraggio del flusso di CO2 e CH4 e dei parametri meteorologici. Le stazioni sono ubicate sui fianchi del vulcano ed in prossimità di Mofeta dei Palici per lo studio della geodinamica dell’area.

Durante il Medioevo il sito cadde sotto la dominazione normanna. Il conte Ruggero, nel 1169, inserì il feudo ed il territorio all’interno dell’arcidiocesi di Siracusa. Appartenne tra il XII e il XIV secolo ad alcune tra le famiglie aristocratiche più importanti della Sicilia (Alagona, Ventimiglia, Passaneto, ecc.) Nel 1407 Giacomo Gravina divenne signore del feudo. Da allora in poi le vicende della città saranno legate al nobile casato dei Gravina-Cruyllas, fino alla morte di Francesco Paolo Gravina, ottavo e ultimo principe di Palagonia, avvenuta nel 1854.

Tra la fine dell’Ottocento e i primi anni del Novecento furono edificati alcuni palazzi di notevole pregio architettonico in stile neoclassico e liberty. Tra questi spiccano palazzo Ponte in via Umberto, casa della famiglia del prof. Gaetano Ponte, fondatore della prima cattedra in vulcanologia d’Europa, ove tra l’altro aveva sede un osservatorio geodinamico; palazzo Blandini, prospiciente la piazza Garibaldi, di recente restaurato per ospitare un piccolo museo comunale; palazzo Politini di via Duca degli Abruzzi; palazzo Blandini (ex sede delle Orsoline) sito in piano Barresi, casa natale dei fratelli Gaetano e Giovanni Blandini, rispettivamente vescovi di Agrigento e Noto.